ALK-positiver Lungenkrebs: Was passiert, wenn die zielgerichtete Therapie aufhört zu wirken

Wenn die zielgerichtete Therapie nicht mehr ausreicht

Der ALK-positive Lungenkrebs ist durch eine präzise genetische Veränderung definiert: eine Umlagerung des ALK-Gens, die ein dauerhaft „eingeschaltetes" Protein erzeugt, das die Zelle zur Vermehrung antreibt. Die zielgerichteten Therapien, die dieses Protein blockieren – die ALK-Inhibitoren – haben die Prognose vieler Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung grundlegend verändert; mit den neuesten Medikamenten können die Ansprechraten jahrelang anhalten.

Doch der Tumor ist ein anpassungsfähiger Gegner. In den meisten Fällen findet er früher oder später einen Weg, Resistenzen zu entwickeln. Zu verstehen, wie er das tut, ist eine der aktivsten Forschungsfronten beim Lungenkrebs.

Was ist erworbene Resistenz?

Von erworbener Resistenz spricht man, wenn ein Tumor, der zunächst gut auf die Therapie angesprochen hat, wieder zu wachsen beginnt. Sie entwickelt sich im Laufe der Zeit unter dem Selektionsdruck des Medikaments: Die wenigen Zellen, denen es gelingt, ihm zu entkommen, überleben und werden vorherrschend. Seltener spricht ein Tumor von Anfang an nicht an (primäre Resistenz). Forscher sprechen von einem beweglichen Ziel: Der Tumor verändert sich, während er behandelt wird.

Zwei große Mechanismus-Familien

• On-target-Resistenz (ALK-abhängig): Der Tumor behält die ALK-Veränderung bei, häuft jedoch neue Mutationen in dem Teil des Proteins an, an den das Medikament bindet, sodass dieses es nicht mehr blockieren kann. Anders als bei anderen Lungentumoren mit bekannten genetischen Veränderungen, bei denen eine einzige Resistenzmutation das Geschehen dominiert, wurden beim ALK-positiven Tumor viele beschrieben. Eine der am meisten untersuchten ist G1202R, die nach Inhibitoren der zweiten Generation häufiger auftritt (Gainor et al., Cancer Discovery, 2016).
• Off-target-Resistenz (ALK-unabhängig): Bei einem relevanten Teil der Patienten, die nicht mehr ansprechen, finden sich keine neuen ALK-Mutationen. Der Tumor hat alternative Wege gefunden, um zu wachsen, indem er andere Signalwege aktiviert: zum Beispiel die Amplifikation des MET-Gens, die als wiederkehrender Mechanismus beschrieben wurde (Dagogo-Jack et al., Clinical Cancer Research, 2020), oder die Aktivierung anderer Rezeptoren wie EGFR. In manchen Fällen verändert der Tumor sogar sein mikroskopisches Erscheinungsbild – die sogenannte histologische Transformation.

Das Problem der zusammengesetzten Mutationen

Wenn der Tumor nacheinander Inhibitoren verschiedener Generationen ausgesetzt wird, können zusammengesetzte Mutationen entstehen: zwei oder mehr Mutationen auf demselben ALK-Gen. Im Labor erweisen sich einige dieser Kombinationen selbst gegenüber den neuesten Inhibitoren als wenig empfindlich (Yoda et al., Cancer Discovery, 2018). Dies ist eines der offenen Probleme, an denen Forscher heute arbeiten, zusammen mit der Entwicklung neuer Moleküle und immunologischer Ansätze.

Warum wir darüber berichten

Resistenz ist heute eines der größten Hindernisse für die Langzeitkontrolle des ALK-positiven Lungenkrebses, wie der 2023 in Nature Cancer veröffentlichte Review von Schneider, Lin und Shaw zeigt. Therapieentscheidungen bei Progression liegen beim Onkologen, basierend auf den Untersuchungen des einzelnen Patienten: Dieser Artikel erläutert die Mechanismen, nicht die Therapien.

Strongers organisiert solidarische Sportveranstaltungen und unterstützt mit den gesammelten Mitteln durch die Ausschreibung Strongers For Research junge Forscher, die Lungenkrebs untersuchen. Die offenen Fragen der Forschung zu erklären, ist Teil dieses Engagements.