Tumores de pulmón ALK-positivos: qué ocurre cuando la terapia dirigida deja de funcionar

Cuando la terapia dirigida ya no es suficiente

El tumor de pulmón ALK-positivo está definido por una alteración genética precisa: un reordenamiento del gen ALK que produce una proteína siempre «encendida», capaz de impulsar a la célula a multiplicarse. Las terapias dirigidas que bloquean esta proteína, los inhibidores de ALK, han cambiado de forma profunda el pronóstico de muchos pacientes con enfermedad avanzada, con respuestas que con los fármacos más recientes pueden durar años.

Pero el tumor es un adversario que se adapta. En la mayoría de los casos, antes o después, encuentra la manera de resistir. Entender cómo lo hace es uno de los frentes más activos de la investigación sobre el tumor de pulmón.

Qué es la resistencia adquirida

Se habla de resistencia adquirida cuando un tumor que inicialmente respondía bien a la terapia vuelve a crecer. Se desarrolla con el tiempo, bajo la presión selectiva del fármaco: las pocas células que logran escapar sobreviven y se vuelven predominantes. Más raramente, un tumor no responde desde el principio (resistencia primaria). Los investigadores hablan de un blanco en movimiento: el tumor cambia mientras se le trata.

Dos grandes familias de mecanismos

• Resistencia on-target (ALK-dependiente): el tumor conserva la alteración de ALK, pero acumula nuevas mutaciones en la parte de la proteína a la que se une el fármaco, y este ya no puede bloquearla. A diferencia de otros tumores de pulmón con alteraciones genéticas conocidas, donde una única mutación de resistencia domina el panorama, en el tumor ALK-positivo se han descrito muchas. Una de las más estudiadas es la G1202R, que se vuelve más frecuente tras los inhibidores de segunda generación (Gainor y cols., Cancer Discovery, 2016).
• Resistencia off-target (ALK-independiente): en una parte relevante de los pacientes que dejan de responder no se encuentran nuevas mutaciones de ALK. El tumor ha encontrado rutas alternativas para crecer, activando otras vías de señalización: por ejemplo, la amplificación del gen MET, descrita como mecanismo recurrente (Dagogo-Jack y cols., Clinical Cancer Research, 2020), o la activación de otros receptores como EGFR. En algunos casos, el tumor llega incluso a cambiar de aspecto al microscopio, lo que se denomina transformación histológica.

El problema de las mutaciones compuestas

Cuando el tumor se expone, uno tras otro, a inhibidores de generaciones distintas, pueden surgir mutaciones compuestas: dos o más mutaciones en el mismo gen ALK. En laboratorio, algunas de estas combinaciones resultan poco sensibles incluso a los inhibidores más recientes (Yoda y cols., Cancer Discovery, 2018). Es uno de los problemas abiertos en los que trabajan hoy los investigadores, junto con el desarrollo de nuevas moléculas y enfoques inmunológicos.

Por qué lo contamos

La resistencia es hoy uno de los principales obstáculos para el control a largo plazo del tumor de pulmón ALK-positivo, como recuerda la revisión de Schneider, Lin y Shaw publicada en Nature Cancer en 2023. Las decisiones terapéuticas, en caso de progresión, corresponden al oncólogo, en función de los resultados de cada paciente: este artículo explica los mecanismos, no las terapias.

Strongers organiza eventos deportivos solidarios y, con los fondos recaudados, apoya a través de la convocatoria Strongers For Research a jóvenes investigadores que estudian el cáncer de pulmón. Dar a conocer las preguntas abiertas de la investigación forma parte de este compromiso.