Tumeurs pulmonaires ALK-positives : que se passe-t-il quand la thérapie ciblée cesse de fonctionner ?

Quand la thérapie ciblée ne suffit plus

Le cancer du poumon ALK-positif est défini par une altération génétique précise : un réarrangement du gène ALK qui produit une protéine toujours « activée », capable de pousser la cellule à se multiplier. Les thérapies ciblées qui bloquent cette protéine, les inhibiteurs d'ALK, ont profondément modifié le pronostic de nombreux patients atteints d'une maladie avancée, avec des réponses qui peuvent durer des années avec les médicaments les plus récents.

Mais la tumeur est un adversaire qui s'adapte. Dans la grande majorité des cas, tôt ou tard, elle trouve le moyen de résister. Comprendre comment elle y parvient est l'un des fronts les plus actifs de la recherche sur le cancer du poumon.

Qu'est-ce que la résistance acquise ?

On parle de résistance acquise lorsqu'une tumeur qui répondait initialement bien au traitement recommence à croître. Elle se développe avec le temps, sous la pression sélective du médicament : les rares cellules qui parviennent à lui échapper survivent et deviennent dominantes. Plus rarement, une tumeur ne répond pas dès le début (résistance primaire). Les chercheurs parlent d'une cible mouvante : la tumeur change pendant qu'on la traite.

Deux grandes familles de mécanismes

• Résistance on-target (ALK-dépendante) : la tumeur conserve l'altération d'ALK, mais accumule de nouvelles mutations dans la partie de la protéine à laquelle le médicament se lie, et celui-ci ne parvient plus à la bloquer. Contrairement à d'autres cancers du poumon présentant des altérations génétiques connues, où une seule mutation de résistance domine le tableau, plusieurs ont été décrites dans le cancer ALK-positif. L'une des plus étudiées est la G1202R, qui devient plus fréquente après les inhibiteurs de deuxième génération (Gainor et al., Cancer Discovery, 2016).
• Résistance off-target (ALK-indépendante) : chez une proportion significative de patients qui cessent de répondre, aucune nouvelle mutation d'ALK n'est retrouvée. La tumeur a trouvé d'autres voies pour croître, en activant d'autres voies de signalisation : par exemple l'amplification du gène MET, décrite comme mécanisme récurrent (Dagogo-Jack et al., Clinical Cancer Research, 2020), ou l'activation d'autres récepteurs comme l'EGFR. Dans certains cas, la tumeur va jusqu'à changer d'aspect au microscope, c'est ce qu'on appelle la transformation histologique.

Le problème des mutations composées

Lorsque la tumeur est exposée, l'un après l'autre, à des inhibiteurs de générations différentes, des mutations composées peuvent émerger : deux mutations ou plus sur le même gène ALK. En laboratoire, certaines de ces combinaisons s'avèrent peu sensibles même aux inhibiteurs les plus récents (Yoda et al., Cancer Discovery, 2018). C'est l'un des problèmes ouverts sur lesquels travaillent aujourd'hui les chercheurs, conjointement au développement de nouvelles molécules et d'approches immunologiques.

Pourquoi nous en parlons

La résistance est aujourd'hui l'un des principaux obstacles au contrôle à long terme du cancer du poumon ALK-positif, comme le rappelle la revue de Schneider, Lin et Shaw publiée dans Nature Cancer en 2023. Les décisions thérapeutiques en cas de progression appartiennent à l'oncologue, sur la base des examens propres à chaque patient : cet article présente les mécanismes, non les traitements.

Strongers organise des événements sportifs solidaires et, avec les fonds collectés, soutient à travers le bando Strongers For Research de jeunes chercheurs qui étudient le cancer du poumon. Expliquer les questions ouvertes de la recherche fait partie de cet engagement.