Tumori al polmone ALK-positivi: cosa succede quando la terapia mirata smette di funzionare

Quando la terapia mirata non basta più

Il tumore al polmone ALK-positivo è definito da un'alterazione genetica precisa: un riarrangiamento del gene ALK che produce una proteina sempre «accesa», capace di spingere la cellula a moltiplicarsi. Le terapie mirate che bloccano questa proteina, gli inibitori di ALK, hanno cambiato in modo profondo la prognosi di molti pazienti con malattia avanzata, con risposte che con i farmaci più recenti possono durare anni.

Ma il tumore è un avversario che si adatta. Nella maggior parte dei casi, prima o poi, trova il modo di resistere. Capire come lo fa è uno dei fronti più attivi della ricerca sul tumore al polmone.

Che cos'è la resistenza acquisita

Si parla di resistenza acquisita quando un tumore che inizialmente rispondeva bene alla terapia torna a crescere. Si sviluppa nel tempo, sotto la pressione selettiva del farmaco: le poche cellule che riescono a sfuggirgli sopravvivono e diventano prevalenti. Più raramente un tumore non risponde fin dall'inizio (resistenza primaria). I ricercatori parlano di un bersaglio in movimento: il tumore cambia mentre lo si cura.

Due grandi famiglie di meccanismi

• Resistenza on-target (ALK-dipendente): il tumore conserva l'alterazione di ALK, ma accumula nuove mutazioni nella parte della proteina a cui il farmaco si lega, e il farmaco non riesce più a bloccarla. A differenza di altri tumori del polmone con alterazioni genetiche note, dove una singola mutazione di resistenza domina la scena, nel tumore ALK-positivo ne sono state descritte molte. Una delle più studiate è la G1202R, che diventa più frequente dopo gli inibitori di seconda generazione (Gainor e colleghi, Cancer Discovery, 2016).
• Resistenza off-target (ALK-indipendente): in una parte rilevante dei pazienti che smettono di rispondere non si trovano nuove mutazioni di ALK. Il tumore ha trovato strade alternative per crescere, attivando altre vie di segnalazione: per esempio l'amplificazione del gene MET, descritta come meccanismo ricorrente (Dagogo-Jack e colleghi, Clinical Cancer Research, 2020), o l'attivazione di altri recettori come EGFR. In alcuni casi il tumore arriva persino a cambiare aspetto al microscopio, la cosiddetta trasformazione istologica.

Il problema delle mutazioni composte

Quando il tumore viene esposto, uno dopo l'altro, a inibitori di generazioni diverse, possono emergere mutazioni composte: due o più mutazioni sullo stesso gene ALK. In laboratorio alcune di queste combinazioni risultano poco sensibili anche agli inibitori più recenti (Yoda e colleghi, Cancer Discovery, 2018). È uno dei problemi aperti a cui lavorano oggi i ricercatori, insieme allo sviluppo di nuove molecole e di approcci immunologici.

Perché ne parliamo

La resistenza è oggi uno dei principali ostacoli al controllo a lungo termine del tumore al polmone ALK-positivo, come ricorda la review di Schneider, Lin e Shaw pubblicata su Nature Cancer nel 2023. Le scelte di cura, in caso di progressione, spettano all'oncologo, sulla base degli esami del singolo paziente: questo articolo racconta i meccanismi, non le terapie.

Strongers organizza eventi sportivi solidali e, con i fondi raccolti, sostiene attraverso il bando Strongers For Research giovani ricercatori che studiano il cancro al polmone. Raccontare le domande aperte della ricerca fa parte di questo impegno.